עבודה עיונית על פמפיגוס

​

​

היחידה לנוער שוחר מדע
אוניברסיטה לנוער- מכינת חורף
אוניברסיטת תל אביב

מחלת הבענת

Pemphigus in Israel- An Epidemiologic Analysis of Cases in Search of Risk Factors

שחר אורלינסקי
שחר צוק

מרץ 2007

תוכן עניינים

מבוא
מחלות אוטואימניות
קרינה אולטרה סגולית
מחלת הבענת
ביקורות אישיות
סיכום
נספחים
ביבליוגרפיה

מבוא

העבודה שלפניכם עוסקת במחלת הבענת (Pemphigus).

בחרנו לחקור מחלה זו מפני שהיה ברצוננו לחקור מחלה בעלת מאפיינים גנטיים. במסגרת עבודתנו נמנה את גורמי הסיכון למחלה. במהלך תהליך כתיבת עבודתנו (אשר התבססה על מחקר מאת יונית וול ושרה ברנר אשר התפרסם במגזין IMAJ ביוני 2003) התעוררו אצלנו מספר שאלות, למשל: האם המחלה מועברת בצורה תורשתית? האם אחד או יותר מגורמי הסיכון יכול לגרום לפגם גנטי שיהווה כגורם מזרז להתפרצות המחלה?- על שאלות אלו ועוד ננסה לענות במהלך עבודתנו.

ערך מוסף לעבודה מצאנו בעובדה שמעטים מכירים או שמעו על מחלת הפמפיגוס.

אנחנו מקוות שעבודה זו תעזור להגביר במעט את המודעות אליה.

רצוננו להודות לד"ר שירלי סבן-הורן על הראיון והעזרה בקבלת תשובות לחלק משאלותינו. תודה נוספת לד"ר חווה גולדשטיין על ההכוונה והעזרה בכתיבת העבודה. כמו כן ברצוננו להודות לאורלי אידן על העזרה במציאת המחקר.

קריאה נעימה.

מחלות אוטואימוניות

מחלת חיסון עצמי (בלועזית: מחלה אוטואימונית, auto=עצמי, immune=חיסון) מתאפיינת בכך שתאי מערכת החיסון מאבדים את הסבילות החיסונית ותוקפים תאים ורקמות של הגוף עצמו. ביטוי אופייני למחלות אלה הוא מוות של תאים והרס של רקמות בגוף המתרחשים באזור כלשהו בגוף ללא סיבה ברורה. ברקמה הפגועה ניתן להבחין בנוכחות של לימפוציטים מסוג T ההורגים תאים וגורמים לנזקים שונים כגון הצטברות חומרים מזיקים המובלים לכיוון הרקמה למטרת הרס ופגיעה בתפקודה התקין. ברוב המקרים עדין לא ידועה הסיבה להתנהגות זו של מערכת החיסון.

מחלת הפמפיגוס הינה מחלה אוטואימונית בה הגוף תוקף את החלבון Desmoglein.

 

הרס זה של חלבון ה- Desmoglein מפעיל תגובה הגורמת להיפרדות בין תאי האפידרמיס.

מחלות אוטואימוניות נוספות: אנמיה המוליטית נרכשת, אנמיה ממארת, קדחת שגרונית, דלקת מפרקים שגרונתית, זאבת אדמנתית מערכתית, וכמה צורות של אי-תפקוד בלוטת התריס.

מחלות אוטואימוניות הינן לרוב חשוכות מרפא, וגם הגורמים להן ברובם אינם ידועים. הטיפול הוא בעיקר סימפטומלי – טיפול המנסה להקל על התסמינים, אך אינו מתיימר לרפא את המחלה.

אחת התאוריות המנסה להסביר את סיבת התפרצות המחלה האוטואימונית היא תאוריית החיקוי המולקולרי.

לפי תאוריה זו[1] קיים דמיון מסוים אך לא מוחלט בין מאפיינים אנטיגניים מסוימים באורגניזמים שאינם חלק מן הגוף (אותם מנצל הגוף לזיהוי ע"י נוגדנים) ובין מאפיינים אנטיגניים של תאי הגוף. הדמיון המופיע במאפיינים אלו גורם לפעמים לנוגדנים לזהות בטעות את תאי הגוף בתור אובייקט זר. זיהוי מוטעה זה יגרום להפעלת המערכת החיסונית כנגד תאי הגוף עצמו, ויגרום ליצירת תאי זיכרון חיסוני שיגרמו לגוף לתקוף את עצמו באופן בלתי פוסק. עקרון התקיפה העצמית הוא שלמעשה מתאר את המחלות האוטואימוניות.

קרינה אולטרה סגולית

קרינה אולטרה סגולית (UV radiation) הינה קרינה בלתי נראית לעין אנושית. האור האולטרה סגולי (המופק בין היתר ע"י השמש) הינו חלק מן הספקטרום האלקטרומגנטי. טווחיה של הקרינה האולטרה-סגולי נעים בין 100 ננומטר ל-400 ננומטר.

UVA

315 – 400

UVB

280 -315

UVC

200- 280

Vacuum UV

100 -200

הקרינה האולטרה סגולית מחולקת לארבעה סוגים:

לקרינה השפעות מזיקות לעור ולDNA[2]. השפעות אלו מתבטאות במוטציות המתפתחות בעקבות התלכדות בסיסי תימין סמוכים הגורמת עיוותים במולקולות ה-DNA. התימין מתלכד כתוצאה מחשיפה לקרינת UVB ולקרינת UVA. נמצא קשר ישיר בין חשיפה לקרני UV ובין התפתחות מחלת הסרטן.

השפעתה המזיקה של הקרינה האולטרה סגולית על ה-DNA משמשת לחיטוי מעבדות משיירי DNA.

על אף השפעותיה המזיקות של הקרינה היא משמת לטיפול במחלות עור כדוגמת פסוריאזיס ואגזמה.

ישנן הערכות[3] לפיהן החשיפה לקרינה האולטרה סגולית עלולה להפחית את היעילות של מערכת החיסון, ואולי אף לשנות מערכי הגנה מסוימים של הגוף.

לא קל להתגונן מפני הקרינה המסוכנת המסוגלת לחדור דרך זכוכית (UVA חודרת זכוכית) ועור (UVA ו-UVB). התכשירים אינם מספקים הגנה של 100% כנגד הקרינה, ולא לאורך זמן רב.

 

החשיפה לקרניים האולטרה סגולות מוגברת ככל שעולים מעל גובה פני הים ובחשיפה לשלג, חול, זכוכיות ובטון, הגורמים להחזרתן של הקרניים כך שהן מתווספות לקרינה הישירה.

כמו כן, קרינה על סגולית באורך גל של 254 ננומטר, הנפלטת על ידי אדי כספית בנורת התפרקות גז, משמשת לעיתים קרובות לטיהור מי שתייה ובמתקני טיהור מי שפכים.

מחלת הבענת

מחלת הבענת (Pemphigus בלועזית) הינה מחלה אוטואימונית נדירה השכיחה בעיקר בקרב יהודים[4]. המחלה מתאפיינת בשלפוחיות על גבי העור (בעיקר באברי המין וברקמות הריריות).

המחלה, השכיחה בעיקר אצל יהודים ממוצא מזרח אירופאי או מזרח תיכוני, מושפעת מחשיפה לקרינה אולטרה סגולית ולקוטל מזיקים. המחלה מתפרצת בדרך כלל בעשורים החמישיים והשישיים לחיים.

הסוג הנפוץ ביותר בקרב חולי המחלה הינו ה- Pemphigus Vulgaris.

התהליך הפתולוגי[5] במחלה מתבטא בתקיפה של הגוף את החלבון Desmoglein (1), אשר מחבר בין תאי האפידרמיס (Keratinocyte). לאחר "חיסולו" של חלבון זה נוצר מרווח בין תאי האפידרמיס. המרווח שנוצר מתבטא בשלפוחיות מימיות/דמיות שמתפרסות על אזורים נרחבים בגוף.

הטיפול במחלה מתבצע ע"י סטרואידים במינונים גבוהים ובתרופות המחלישות את מערכת החיסון. נטילת הסטרואידים מאלצת את חולי המחלה ליטול בנוסף להם גם תרופות המגנות על דופן הקיבה וגם תרופות להגברת ספיגת הסידן ותוספי מזון הכוללים סידן.

גורמי המחלה[6] כפי שנמצאו על ידי עריכת שאלונים לחולי המחלה בישראל הנם חשיפה לקרניים אולטרה סגולות, חשיפה לקוטלי חרקים, סמים, לחץ נפשי (סטרס), זיהומים והורמונים. כיום נבדקת האפשרות שמחלת הפמפיגוס מועברת בצורה תורשתית.

על פי המחקר שנעשה בנושא[7] רוב הלוקים במחלה עסקו במקצועות במסגרתם היו חשופים לרמה גבוה של קרינה אולטרה סגולית ולחומרים כימיקליים.

ההבדל בין שני הסוגים הנפוצים של המחלה (Pemphigus Vulgaris ו- Pemphigus Erythmatosus) מתבטא בצורת הנגעים העוריים. בפמפיגוס וולגריס (הנפוץ ביותר) מופיעות שלפוחיות שטחיות ותוך אפידרמליות. שלפוחיות אלו הינן נוזליות ולעיתים אף יכולות להיות דמיות. השלפוחיות נבקעות מהר ונצרות ארוזיות אלה גדולות בקוטרן עקב הפרדות האפידרמיס. בעוד שבפמפיגוס ארייטרמאטוסיוס מופיעה פריחה בצורת פרפר על עור הפנים, שלפוחיות שטחיות וגלדים על העור.

במהלך הטיפול הסטרואידים על חולי הפמפיגוס נאסרת החשיפה לשמש, שתיית אלכוהול והתחסנות בחיסונים פעילים.

את המחלה ניתן לאבחן בביופסיה של העור, בבדיקת נוגדנים, ועל ידי הופעת הסימנים הקליניים (השלפוחיות).

אחת ההשערות המנסות להסביר את סיבת שכיחות המחלה בקרב יהודים היא עצם העובדה שהקהילות היהודיות בתפוצות היו קהילות מסוגרות בתוך עצמן, בהן התקיימו נישואין בתוך הקהילה, ואלו גרמו למאגר גנטי מצומצם שהגביר את הסיכויים למחלות ובין השאר גם למחלת הפמפיגוס.

לצורך המחקר[8] נלקחו 55 חולי פמפיגוס שטופלו במשך חמש שנים ומעלה. לצורך השוואה עם קבוצת ביקורת המונה 22 אנשים נלקחו 22 חולי פמפיגוס מתוך קבוצת המחקר.

על פי המחקר נמצא קשר בין אכילה מרובה של תבלינים, עלי תה מסוימים וזרעים. בהשוואה שנערכה מול קבוצת ביקורת נמצא שכחמישה-עשר מהחולים לעומת שישה מחברי קבוצת הביקורת משלבים בתפריטם אוכל עשיר בתבלינים.

 

ההשוואה הניבה תוצאה נוספת: מסתבר שחלקו של המתח הנפשי בגרימה להתפרצות המחלה אינו גדול, אך לעומת זאת חלקם של קרני ה-UV ושל הכימיקלים גדול ומשמעותי.

שלושה-עשר חולי פמפיגוס לעומת אדם אחד מקבוצת הביקורת נחשפו לכימיקלים במסגרת עבודתם. עשרה חולי פמפיגוס לעומת שני אנשים מקבות הביקורת נחשפו לקרני UV במסגרת עבודתם.

עפ"י המחקר נראה כי עישון אינו גורם מעורר למחלה (שישה חולי פמפיגוס לעומת תשעה אנשים מקבוצת הביקורת מעשנים).

ההבדל הנוסף בין קבוצת הביקורת לקבוצת החולים היה הגיל הממוצע של הנבדקים (הבדל של כשנים-עשר שנים, כשקבוצת הביקורת היא הצעירה יותר).

71.7% מתוך חולי הפמפיגוס שהשתתפו במחקר הינם נשואים.

92.7% מחולי הפמפיגוס שנבדקו סובלים מנגעים ברקמות הפה, לעומת 7.3% הסובלים מנגעים ברקמות אברי המין.

60% מהחולים אשר נבדקו היו נשים (לעומת 40% גברים). באופן עקרוני מחלת הפמפיגוס אינה אופיינית למגדר מסוים.

ביקורות אישיות

שחר אורלינסקי: במהלך כתיבת העבודה נוכחתי לגלות שמחלת הפמפיגוס הינה מחלה נדירה ,בניגוד לצפיותיי בתחילה.

חשיבותו של המחקר עליו הסתמכנו גדולה בעיני, מפני שהוא מאפשר חשיפה של הציבור למחלות נדירות כמו הפמפיגוס וגם למחלות אחרות. חולים רבים אשר לוקים במחלות נדירות שכאלו (במיוחד מחלות אוטואימוניות, בהן אי-אפשר "להידבק") "זוכים" לטיפולים שאינם מספקים וליחס מינימאלי, מחקרים כמו זה שעליו הסתמכנו מביאים לידיעת הציבור לא רק את גורמי הסיכון ובכך מאפשרים לאדם להגן על עצמו טוב יותר, אלא גם מביאים לידיעה את מצבם הבעייתי של החולים במחלות (אוטואימוניות) נדירות

שחר צוק: כשנתקלתי במאמר על מחלת הפמפיגוס הופתעתי לגלות שישנה מחלה אופיינית ליהודים. המחקר שנערך על מחלת הפמפיגוס היה חשוב בעיקר להפצת הידיעה על קיומה של המחלה- שהיא מחלה נדירה ולא מוכרת. מחלת הפמפיגוס היא אחת המחלות בעלת הסימנים הנוראיים ביותר שראיתי, ולדעתי חשוב שיותר ויותר אנשים ייראו שישנם אנשים שמתמודדים עם המחלה הלא מוכרת והאיומה הזו מידי יום ביומו.

השיטות בהן נאסף המידע היו כלי נהדר להמחשת השפעת הגורמים המסכנים על הלוקים המחלה.

המחקר על המחלה העשיר אותי ובעיקר גרם לי להבין כמה מחלות איומות ישנן בלי שבכלל נהיה מודעים לקיומן, ועד כמה האנשים הלוקים באותן מחלות סובלים (בעיקר כאשר אין מודעות לאותן מחלות בציבור).

סיכום

עם סיום העבודה נוכחנו לדעת שהמחלה נדירה יותר מכפי ששיערנו ועוד יותר מכך המודעות לה נמוכה.

החשיפה לקטעי היומנים של החולים ולאתר הקהילה של חולי הפמפיגוס בישראל הרחיבו מעט את היריעה אודות המחלה.

במהלך חיפוש החומר אודות מחלות אוטואימוניות נגלה לפנינו עולמן של קהילות החולים הללו. על סבלם של החולים נוסף גם התסכול מהמקור הפנימי של המחלה.

הגענו למסקנה כי ישנו סיכוי רב שמחלת הפמפיגוס מועברת בצורה תורשתית.

 

גילינו כי קרני UV גורמות נזק בלתי הפיך לDNA (שיכול לגרום להתפרצות המחלה).

ברצוננו להודות שנית לד"ר שירלי סבן-הורן על הראיון והעזרה. כמו כן ברצוננו להודות לד"ר חוה גולדשטיין על ההכוונה והעזרה. תודה נוספת לאורלי אידן על מציאת המאמר.

*תודה רבה מאוד מאוד ל: שחר אורלינסקי ושחר צוק ששלחו אלינו את עבודתם*

נספחים

נספח 1: הראיון עם ד"ר שירלי סבן-הורן

במהלך תהליך בחירת הנושא לעבודתנו העלנו מספר שאלות לגבי מחלת הפמפיגוס וגורמיה. הניסיון לענות על שאלות אלו הוביל אותנו לראיון עם ד"ר שירלי סבן-הורן, מנהלת היחידה לשבבי DNA במכון וייצמן.

בראיון, אשר התקיים בטלפון, הצגנו בפני שירלי את שאלותינו אשר עסקו בגנטיקה של מחלת הפמפיגוס.

שאלותינו הן: האם מחלות אוטואימונית בכלל (ומחלת הפמפיגוס בפרט) יכולות לעבור בצורה תורשתית?, האם יהדות מאופיינת בדרך גנטית? והאם החשיפה לחומרי ההדברה או לקרני ה-UV יכולה לגרום לפגמים ב-DNA ?

לשמחתנו נוכחנו לדעת שיהדות מאופיינת בצורה גנטית- ולכן אפשר לשער כי מחלת הפמפיגוס היא תוצאה של פגם גנטי ממקור גנטי משותף קדום. ניתן גם לקשור את מחלת הפמפיגוס ליהודים בצורה ספציפית מאחר והיהודים שמרו על מאגר גנטי מצומצם כחלק מצורת מחייתם כקהילה סגורה.

קיום הראיון הביא לידיעתנו גם את התוצאות ההרסניות של קרני ה-UV על ה- DNA.

לפני הראיון חשבנו על "חור באוזון" שהיה או נמצא מעל האזורים מהם מגיעות קבוצות הסיכון, אך ד"ר סבן-הורן הסבירה שהחשיפה לקרני UV גם בכמות יחסית קטנה יכולה להביא להשפעות חמורות על ה-DNA.

לאחר הראיון ד"ר סבן-הורן המשיכה לעזור לנו ואף יצרה קשר עם רופא עור בכיר מבית החולים הדסה עין-כרם אשר העביר אליה מאמר המציג את המקורות הגנטיים של מחלת הפמפיגוס.

מאחר ורמתו של המאמר נמצאת מעבר ליכולתנו ולהבנתנו לא התייחסנו למאמר בגוף העבודה.

ביבליוגרפיה

ד"ר דינה צפרירי. המחלה: חיקוי מולקולרי. גליליאו. ינואר 2004 גיליון 65, הוצאת SBC.

Matsumura, Y. & Ananthaswamy H. N. (2004). Toxic effects of ultraviolet radiation on the skin". Toxicology and Applied Pharmacology Volume 195, Issue 3, pp. 298-308

Published under the joint sponsorship of: the United Nations Environment Program, the International Labor Organization, and the World Health Organization. World Health Organization. Geneva, 1994

Yonit Wohl MD and Sarah Brenner MD, The Israel Medical Association Journal Vol.5, June 2003

http://www.pemphigus-israel.com

[1] ד"ר דינה צפרירי. גליליאו. ינואר 2004 גיליון 65, הוצאת SBC.

[2] Matsumura, Y. & Ananthaswamy H. N. (2004). "Toxic effects of ultraviolet radiation on the skin". Toxicology and Applied Pharmacology Volume 195, Issue 3, pp. 298-308.

 

[3] Published under the joint sponsorship of: the United Nations Environment Program, the International Labor Organization, and the World Health Organization. World Health Organization. Geneva, 1994

[4] Yonit Wohl MD and Sarah Brenner MD, The Israel Medical Association Journal Vol.5, June 2003

[5] http://www.pemphigus-israel.com/site/detail/detail/detail.asp?detail_id=348968

[6] Yonit Wohl MD and Sarah Brenner MD, The Israel Medical Association Journal Vol.5, June 2003

[7] Yonit Wohl MD and Sarah Brenner MD, The Israel Medical Association Journal Vol.5, June 2003

[8] Yonit Wohl MD and Sarah Brenner MD, The Israel Medical Association Journal Vol.5, June 2003